Se han desarrollado modelos preclínicos de osteoporosis relacionada con la edad basados en la acumulación y eliminación de células senescentes. Los primeros incluyen modelos animales basados en disfunción de telómeros y radiación focal; los últimos basados en la selección genética y farmacológica (es decir, eliminación) de células senescentes. El peso de la evidencia que utiliza estos modelos sugiere que la senescencia celular desempeña un papel clave en la fisiopatología de la pérdida ósea de inicio con el envejecimiento, con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) mediando efectos nocivos locales y sistémicos sobre el esqueleto. La disfunción mitocondrial también se ha implicado en la senescencia y las comorbilidades relacionadas con la edad, incluida la osteoporosis, y las mutaciones knock-in en el gen de la polimerasa gamma del ADNmt (Polg) en ratones pueden recapitular defectos complejos de la cadena respiratoria similares en individuos ancianos con osteoporosis. Esta y otras contribuciones a la osteoporosis senil también pueden identificarse mediante la evaluación cuidadosa de paradigmas no genéticos del envejecimiento acelerado humano. Los síndromes de envejecimiento prematuro, especialmente aquellos con un fenotipo de pérdida ósea prominente, incluyen escenarios clínicos de descarga esquelética, insuficiencia ovárica prematura y supervivencia a cánceres infantiles. Estos síndromes progeroides no hereditarios implican la participación de un cambio de linaje a un destino adipogénico, inhibición de la señalización de Wnt, aumento de la osteoclastogénesis y la frecuencia de activación de los osteoclastos, así como la carga sustancial de la acumulación de células senescentes.
