Algunas personas con sistemas inmunitarios gravemente debilitados no logran eliminar el SARS-CoV-2, lo que lleva a infecciones persistentes con alta presencia viral en las vías respiratorias. En este escenario, la replicación continua del SARS-CoV-2 da como resultado una acumulación acelerada de mutaciones adaptativas que permiten escapar de los anticuerpos neutralizantes y potencian la infección celular. Esto puede conducir a la evolución de variantes del SARS-CoV-2 ampliamente mutadas. En esta revisión se analizan los mecanismos de persistencia viral, la evolución intrahuésped en infecciones persistentes, la conexión de las infecciones persistentes con las variantes del SARS-CoV-2 y el posible papel de la persistencia del SARS-CoV-2 en la COVID-19 prolongada.