Si bien la obesidad tiene factores determinantes del estilo de vida bien descritos, también existe un componente significativo y poco comprendido que está regulado por la genética. Además, hay evidencia clara de dimorfismo sexual en la obesidad, donde el riesgo general, el grado, el subtipo y las posibles complicaciones derivadas de la obesidad difieren entre hombres y mujeres. Los mecanismos moleculares que dictan estas diferencias sexuales siguen en su mayoría sin caracterizar. Muchos estudios han demostrado que este dimorfismo no puede explicarse únicamente por cambios en las hormonas y sus receptores nucleares, y en cambio se manifiesta a partir de redes genéticas coordinadas y altamente reguladas, tanto durante el desarrollo como a lo largo de la vida. A medida que adquirimos más conocimientos en esta área a partir de enfoques como los estudios de asociación genómica a gran escala, más apreciamos la verdadera complejidad y heterogeneidad de la obesidad. Sin embargo, en las últimas dos décadas, los investigadores han logrado enormes avances en este campo, y se siguen estableciendo algunos mecanismos consistentes y sólidos. En esta revisión, se discuten algunos de los mecanismos propuestos subyacentes al dimorfismo sexual en la obesidad y discutiremos algunos de los reguladores clave que influyen en este fenómeno.