Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain

Investigadores: Ran Guo, Ouyang Chen, Yang Zhou, Sangsu Bang, Sharat Chandra, Yize Li, Gang Chen, Rou-Gang Xie, Wei He, Jing Xu, Richard Zhou, Shaoyong Song, Kelsey L Person, Madelyn N Moore, Abigail R Alwin, Ivan Spasojevic, Michael R Jackson, Steven H Olson, Marc G Caron, Lauren M Slosky, William C Wetsel, Lawrence S Barak, Ru-Rong Ji

Se ha demostrado que los agonistas con sesgo de proteína G potencian la analgesia opioidea al eludir la señalización de β-arrestina-2 (βarr2). Previamente, informamos que SBI-553, un modulador alostérico positivo para el receptor de neurotensina 1 (NTSR1) con sesgo hacia la señalización de βarr2, atenúa los efectos psicoestimulantes en ratones. En este estudio, demostramos que su análogo, SBI-810, exhibe potentes propiedades antinociceptivas en modelos de roedores de dolor posoperatorio, dolor inflamatorio y dolor neuropático mediante administración sistémica y local. Desde el punto de vista conductual, reduce la preferencia condicionada de lugar inducida por opioides, alivia el estreñimiento y mitiga los síntomas crónicos de abstinencia a opioides. Estos hallazgos destacan a los moduladores alostéricos sesgados por NTSR1 como una estrategia terapéutica prometedora y no adictiva para el manejo del dolor agudo y crónico, actuando a través de mecanismos periféricos y centrales.

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