Genetic subtyping of obesity reveals biological insights into the uncoupling of adiposity from its cardiometabolic comorbidities

Investigadores: Nathalie Chami, Zhe Wang, Victor Svenstrup, Virginia Diez Obrero, Daiane Hemerich, Yi Huang, Hesam Dashti, Eleonora Manitta, Michael H. Preuss, Kari E. North, Louise Aas Holm, Cilius E. Fonvig, Jens-Christian Holm, Torben Hansen, Camilla Scheele, Alexander Rauch, Roelof A. J. Smit, Melina Claussnitzer, Ruth J. F. Loos

Este trabajo investigó la heterogeneidad de la obesidad en relación con la salud cardiometabólica, buscando identificar mecanismos genéticos que "desvinculan" la adiposidad de sus comorbilidades. Se realizó un análisis de asociación genómica de múltiples rasgos (GWAS) utilizando datos de 452.768 participantes del Biobanco del Reino Unido de ascendencia europea y se realizaron. Se definieron "fenotipos de desvinculación" continuos, que abarcan desde alta adiposidad con perfiles cardiometabólicos saludables hasta baja adiposidad con perfiles no saludables. Se identificaron 266 variantes en 205 loci genómicos donde los alelos que aumentan la adiposidad estaban simultáneamente asociados con un menor riesgo cardiometabólico. Puntuación de Riesgo Genético (GRSuncoupling): Una puntuación que agrega estas 266 variantes (GRSuncoupling) se asoció con un menor riesgo de trastornos cardiometabólicos, incluyendo dislipidemia y enfermedad isquémica del corazón, a pesar de un mayor riesgo de obesidad. Además se asoció con un menor riesgo de diabetes tipo 2 (T2D) y enfermedad coronaria (CHD) en la edad adulta. Sin embargo, también se asoció con un mayor riesgo de enfermedades no cardiometabólicas relacionadas con el peso, como celulitis, gonartrosis y venas varicosas, de forma similar a la GRSBFPE (puntuación de adiposidad basada en el porcentaje de grasa corporal (GRSBFP). En cuanto a la distribución de la Grasa: La GRSuncoupling se asoció con una distribución de grasa más favorable, caracterizada por una menor relación cintura-cadera y menores índices de tejido adiposo visceral a subcutáneo (VAT:ASAT) y grasa hepática, especialmente en mujeres. Las 266 variantes se agruparon en ocho subtipos genéticos de obesidad, cada uno con perfiles de riesgo y firmas de vías biológicas distintas. Los resultados se validaron en cohortes independientes como el estudio ARIC (adultos) y el estudio HOLBAEK (niños y adolescentes), demostrando que esta estratificación del riesgo genético es evidente desde la niñez y la adolescencia

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