Cholesterol fuels microglia in chronic stroke

Investigadores: Stefano Pluchino, Cory M. Willis

Este trabajo es un comentario del artículo de acceso libre "Cholesterol metabolic reprogramming mediates microglia-induced chronic neuroinflammation and hinders neurorestoration following stroke" de Qiang Zhao y colaboradores (2025) publicado en Nature Metabolism. El accidente cerebro-vascular (ACV) sigue siendo un desafío de salud global que deja a muchos supervivientes con discapacidades a largo plazo. La microglía, la célula inmune residente del sistema nervioso central, tiene un papel complejo y a menudo contradictorio después de un ACV. Aunque inicialmente puede ser beneficiosa (limpiando escombros y promoviendo la reparación), esta fase puede transicionar a un estado de inflamación crónica y duradera que dificulta la capacidad del cerebro para sanar y recuperarse. Zhao y sus colegas descubrieron una nueva vía metabólica que involucra la acumulación de colesterol dentro de la microglía que impulsa la neuroinflamación crónica después de un ACV isquémico. En un modelo de ratón de ACV (oclusión de la arteria cerebral media, MCAO), la investigación reveló daño cerebral extenso, incluyendo descomposición de la mielina. Específicamente, se observó una acumulación sustancial de microglía llena de gotitas lipídicas (LDs), dándoles una apariencia "espumosa". Esta apariencia recuerda a los macrófagos espumosos que impulsan la progresión de la aterosclerosis. El análisis lipidómico mostró un aumento marcado en los ésteres de colesterol—un componente principal de las gotitas lipídicas—en las áreas lesionadas del cerebro en todas las etapas. Durante la etapa crónica, también se acumuló colesterol libre en la microglía dentro del área lesionada, llegando a formar cristales de colesterol, una característica del metabolismo del colesterol desregulado. El análisis de ARNm de una sola célula sugirió una relación temporal: la captación y acumulación de colesterol parece iniciar el fenotipo proinflamatorio persistente de la microglía. Este reprogramación metabólica inducida por el colesterol impulsa y mantiene el estado proinflamatorio crónico. Zhao y colegas se centraron entonces en una enzima llamada CYP46A1, que convierte el colesterol en 24S-hidroxicolesterol (24S-OHC), facilitando así la eliminación del colesterol del cerebro. Se trató a los ratones con efavirenz (EFV), un medicamento aprobado por la FDA conocido por activar CYP46A1, dando como resultado reducciones sustanciales en el volumen de la lesión, mejoras en la reparación de la mielina, recuperación notable en las funciones motoras y cognitivas, y una disminución en la acumulación de gotitas lipídicas dentro de la microglía.

Abrir el Paper