Obesity, diabetes, and inflammation: Pathophysiology and clinical implications

Investigadores: Marc Y. Donath, Daniel J. Drucker

La obesidad y sus trastornos relacionados, como la diabetes tipo 2 (T2D), y las enfermedades hepáticas, renales y cardiovasculares, se han reconocido firmemente como condiciones inflamatorias crónicas. De hecho, la investigación reciente enfatiza que la obesidad es una enfermedad en sí misma. El exceso de nutrientes desencadena la activación inmunológica a través de receptores de reconocimiento de patrones y el inflamasoma NLRP3, lo que conduce a la producción de interleucina (IL)-1β y cascadas de citocinas posteriores. Inicialmente, esta inflamación es adaptativa y promueve el remodelado tisular y la compensación metabólica. Por ejemplo, la IL-1β estimula la liberación de insulina de forma aguda. Sin embargo, si la sobre-nutrición y la obesidad persisten, la activación crónica de esta inflamación se vuelve perjudicial, contribuyendo a la resistencia a la insulina, la disfunción de las células beta y el daño en órganos terminales como el hígado, el corazón, el riñón y el sistema nervioso central (SNC). El papel de la inflamación en estas patologías proporciona una fuerte base para buscar tratamientos antiinflamatorios. El éxito clínico de los medicamentos basados en el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) representa un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, ofreciendo mejoras sustanciales en el control glucémico y la reducción de peso. Los medicamentos GLP-1 (agonistas del receptor GLP-1, solos o combinados con otras moléculas bioactivas) ejercen notables efectos antiinflamatorios. Es importante destacar que algunos de estos efectos antiinflamatorios parecen ser independientes del control de la glucosa o de la pérdida de peso. Estos efectos se atribuyen a la señalización directa a través del receptor GLP-1 (GLP-1R) en células inmunes y, de manera indirecta, a través de circuitos del SNC. Además de los medicamentos GLP-1, otras clases de fármacos, como los inhibidores de SGLT-2, también cambian los resultados cardiorrenales, ya que la excreción de glucosa reduce el exceso intracelular de glucosa y, por ende, la inflamación. También se discute la inhibición directa de la inflamación, como el antagonismo de IL-1, que ha demostrado mejorar la secreción de insulina y reducir la inflamación sistémica en pacientes con T2D. Varios inhibidores de NLRP3 se encuentran en desarrollo clínico, con potencial terapéutico.

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