Role of oxygen sensing and hypoxia-inducible factors in orchestrating innate immune responses

Investigadores: Jie Ting Low, Youngjun Kim, Mai Matsushita, Ping-Chih Ho

Este artículo de revisión narrativa se centra en el papel de la detección de oxígeno y los factores inducibles por hipoxia (HIFs) en la orquestación de las respuestas inmunitarias innatas. La disponibilidad y las fluctuaciones del oxígeno son cambios comunes en los tejidos y órganos que experimentan infección y daño. La hipoxia aguda puede alterar rápidamente el metabolismo y la actividad de las células inmunitarias, mientras que la hipoxia crónica puede inducir cambios duraderos en las respuestas inmunitarias mediante la adaptación guiada por el oxígeno en cascadas de señalización y programas epitranscriptómicos. La detección de oxígeno está principalmente orquestada por la familia de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato (2-OGDDs). Estas incluyen las proteínas de dominio prolil hidroxilasa (PHD1–PHD3) y el factor inhibidor de HIF (FIH). Bajo condiciones de normoxia (alto oxígeno), las PHDs y el FIH están activos e hidroxilan las subunidades HIF-α (HIF-1α y HIF-2α), marcándolas para la degradación proteasomal. Bajo hipoxia (bajo oxígeno), estas enzimas se inactivan, permitiendo que el HIF-α se estabilice, se dimerice con HIF-1β y se transloque al núcleo para regular genes objetivo. Otras 2-OGDDs, como las lisina desmetilasas que contienen el dominio Jumonji C (KDMs) y las enzimas ten-once translocación (TET), pueden regular los patrones de metilación del ADN y las histonas de manera dependiente del oxígeno, independientemente de los HIFs. as 2-OGDDs presentan afinidades distintas por el oxígeno. Las PHDs tienen baja afinidad por el oxígeno y se inactivan rápidamente en respuesta a la hipoxia. El FIH tiene una afinidad sustancialmente mayor y puede permanecer activo en hipoxia moderada. Las TETs y las KDMs tienen afinidades aún más altas, lo que implica que solo se inhiben durante la hipoxia grave o sostenida. Esto sugiere que pueden funcionar como efectores dependientes del oxígeno que moldean redes epigenéticas bajo hipoxia crónica. La inflamación a menudo se acompaña de hipoxia aguda, que surge de la disminución del suministro de oxígeno (por daño vascular), el aumento de la demanda metabólica de las células inmunitarias y el estallido oxidativo de células como los neutrófilos. La hipoxia ejerce un doble papel durante la inflamación, tanto proinflamatorio como antiinflamatoria y pro-resolución. En condiciones patológicas crónicas, como los tejidos fibróticos y el microambiente tumoral (TME), la hipoxia es persistente y moldea el panorama inmunitario. Por tanto, la modulación de las vías de detección de oxígeno tiene potencial terapéutico pero debe adaptarse cuidadosamente al contexto específico, ya que la hipoxia transitoria puede ser beneficiosa (durante la curación) mientras que la hipoxia patológica (TME o inflamación crónica) requiere ser abordada.

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