2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction
Investigadores: Harshita Kaul, Lea Isermann, Katharina Senft, Milica Popovic, Theodoros Georgomanolis, Linda Baumann, Pujyanathan Sivanesan, Andromachi Pouikli, Hendrik Nolte, Bojana Lucic, Ximena Hildebrandt, Katrin Seidel, Thorsten Gnad, Felix Gaedke, Ulrike Göbel, Franziska Peters, Maksym Cherevatenko, Joo Hyun Park, Astrid Schauss, Nieves Peltzer, Jens Claus Brüning, Jan-Wilhelm Kornfeld, Alexander Pfeifer, Thomas Langer, Marina Lusic, Sara A. Wickström, Christian Frezza, Aleksandra Trifunovic
Año publicación: 2025
Medio: Nature Metabolism
Categorías: Biología, Clínica, Fisiología
Los investigadores se centrarón en el tejido adiposo pardo (BAT) y su "blanqueamiento" (whitening), un proceso asociado al envejecimiento y la obesidad. Al eliminar la enzima CLPP (subunidad proteolítica de la peptidasa mitocondrial caseinolítica de la matriz) en el BAT de ratones, el equipo observó un aumento significativo en el volumen y tamaño de las gotas de lípidos, una remodelación transcripcional vinculada a la disfunción de la cadena respiratoria y el blanqueamiento del BAT. Estos cambios desencadenaron la acumulación del oncometabolito d-2-hidroxiglutarato (d-2HG). Este metabolito se considera un nodo metabólico central que vincula el estrés mitocondrial con la mecánica nuclear y el estado de la cromatina. Consistente con hallazgos previos sobre el papel de d-2HG en la remodelación epigenética, los autores demostraron que los niveles alterados de trimetilación en la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3) afectan la expresión génica y la arquitectura nuclear, contribuyendo al blanqueamiento del BAT. Los autores mostraron de manera notable que la inhibición de PHGDH puede revertir el blanqueamiento en animales con knockout de Clpp tratados oralmente con NCT503, un inhibidor farmacológico de PHGDH. En resumen, el estrés mitocondrial induce un blanqueamiento del BAT mediante remodelado metabólico y epigenético. Incluye el comentario "BAT mitochondria: whitening meets softening" de Mateus Prates Mori, Oswaldo A. Lozoya y Janine H. Santos.