Durante mucho tiempo se ha considerado al cáncer como una enfermedad genética de mutaciones acumulativas. Esta noción se ve alimentada por estudios que muestran que los tejidos envejecidos a menudo están plagados de clones de antecedentes oncogénicos complejos que coexisten en aparente armonía con sus homólogos de tejidos normales. Sin embargo, igualmente desconcertante es cómo las células cancerosas que albergan una alta carga mutacional contribuyen a la normalidad de los ratones sin tumores cuando se les permite desarrollarse dentro de los confines de embriones sanos. Por el contrario, evidencia reciente sugiere que las células de tejido adulto que expresan solo uno o unos pocos oncogenes pueden, en algunos contextos, generar tumores que exhiben muchas de las características de un cáncer maligno invasivo. Estas observaciones dispares son difíciles de conciliar sin invocar señales ambientales que desencadenan cambios epigenéticos que pueden amortiguar o impulsar la transformación maligna. En esta revisión, los autores se centran en cómo ciertos oncogenes pueden iniciar un diálogo bidireccional de falta de comunicación entre una célula madre y su entorno que puede reconfigurar eventos posteriores de manera no genética y sesgar el curso morfogenético del tejido. Analizan las células y moléculas de los microambientes tumorales resultantes y las fuerzas físicas que actúan en ellos, que pueden afectar profundamente el comportamiento de las células transformadas. Por último, exploran las posibles explicaciones de la notable diversidad en la importancia relativa de la carga mutacional frente al microambiente tumoral y su relevancia clínica.
