La actividad física desempeña un papel fundamental en la salud y la enfermedad humanas. Se ha demostrado que el ejercicio mejora una amplia variedad de estados patológicos y la comunidad científica está comprometida con la comprensión de los mecanismos moleculares precisos que subyacen dichos beneficios. Esta revisión proporciona una descripción general de las respuestas moleculares al ejercicio agudo y al entrenamiento crónico, en particular la movilización y generación de energía, la adaptación estructural, la inflamación y la regulación inmunitaria. Además, ofrece un análisis detallado de las señales moleculares conocidas y los reguladores sistémicos activados durante diversas formas de ejercicio y su papel en la orquestación de beneficios para la salud. De manera crítica, se explora el uso creciente de tecnologías multiómicas con énfasis en cómo los estudios multiómicos y multitisulares contribuyen a una comprensión más profunda de la biología del ejercicio. Estos datos informan sobre los avances futuros previstos en el campo y destacan la perspectiva de integrar el ejercicio con la farmacología para la prevención y el tratamiento personalizados de las enfermedades.