Common genetic variants modify disease risk and clinical presentation in monogenic diabetes
Investigadores: Jacques Murray Leech, Robin N. Beaumont, Ankit M. Arni, V. Kartik Chundru, Luke N. Sharp, Kevin Colclough, Andrew T. Hattersley, Michael N. Weedon, Kashyap A. Patel
Año publicación: 2025
Medio: Nature Metabolism
Etiquetas: diabetes, enfermedad, genética/epigenética, metabolismo
Categorías: Biología, Clínica, Fisiología
El estudio investigó la influencia de la variación genética común (fondo poligénico) en la presentación clínica de la Diabetes Monogénica de Inicio en la Madurez (MODY), particularmente en las formas HNF-MODY (asociadas a los genes HNF1A, HNF4A y HNF1B). Se encontró un fuerte enriquecimiento del riesgo poligénico de T2D en los casos de MODY confirmados genéticamente, pero no para el riesgo de Diabetes Tipo 1 (T1D). Además, una mayor carga poligénica de T2D se asoció significativamente con una edad de diagnóstico más temprana y una mayor gravedad de la diabetes. Este enriquecimiento de riesgo poligénico de T2D está impulsado principalmente por vías de disfunción de las células beta, incluyendo las puntuaciones de la vía de síndrome metabólico, glucémica residual y de células beta proinsulina-positivas. Las variantes genéticas comunes explican colectivamente el 24% de la variabilidad fenotípica en los casos de MODY con mutación. Esta estimación es significativamente más alta que la reportada en otros trastornos monogénicos y se acerca a la de la T2D. Por tanto, la arquitectura genética de MODY es más compleja que su caracterización tradicional como un trastorno puramente monogénico. Se requiere la integración de factores monogénicos, poligénicos y ambientales para mejorar la predicción del riesgo y la utilidad clínica en el futuro. Incluye el comentario "Polygenic determinants of monogenic diabetes" de Rashmi B. Prasad y Tiinamaija Tuomi (2025), publicado en la misma revista.