Los macrófagos son el tipo de célula huésped principal para la infección por Mycobacterium tuberculosis in vivo. Los macrófagos también son células efectoras inmunitarias clave que median el control del crecimiento bacteriano. Sin embargo, los fenotipos específicos de macrófagos que se requieren para el control inmunitario óptimo de la infección por M. tuberculosis in vivo siguen estando mal definidos. Existen dos linajes de macrófagos distintos en el pulmón, que comprenden los macrófagos alveolares residentes en los tejidos derivados de embriones y los macrófagos intersticiales reclutados derivados de monocitos sanguíneos. Estudios recientes han demostrado que estos linajes responden de manera divergente a entornos inmunitarios similares dentro del granuloma tuberculoso. En esta revisión narrativa se expone cómo las diferentes respuestas de los linajes de macrófagos podrían afectar el control o la progresión de la enfermedad de tuberculosis. Sugerimos que la capacidad de reprogramar las respuestas de los macrófagos de manera apropiada, a través de rutas inmunológicas o quimioterapéuticas, podría ayudar a optimizar las vacunas y los regímenes farmacológicos para la tuberculosis.