Hypoxia induces histone clipping and H3K4me3 loss in neutrophil progenitors resulting in long-term impairment of neutrophil immunity

Investigadores: Manuel A. Sanchez-Garcia, Pranvera Sadiku, Brian M. Ortmann, Niek Wit, Yutaka Negishi, Patricia Coelho, Ailiang Zhang, Chinmayi Pednekar, Andrew J. M. Howden, David M. Griffith, Rachel Seear, Jessica D. Kindrick, Janine Mengede, George Cooper, Tyler Morrison, Emily R. Watts, Benjamin T. Shimeld, Leila Reyes, Ananda S. Mirchandani, Simone Arienti, Xiang Xu, Alexander Thomson, Alejandro J. Brenes, Helena A. Turton, Rebecca Dowey, Rebecca C. Hull, Hazel Davidson-Smith, Amy McLaren, Andrew Deans, Gourab Choudhury, Katherine Doverman, David Hope, Oliver Vick, Alastair Woodhead, Isla Petrie, Suzanne Green, Nina M. Rzechorzek, Lance Turtle, Peter J. M. Openshaw, Malcolm G. Semple, the PHOSP-COVID Study Collaborative Group, Duncan Sproul, J. Kenneth Baillie, Alfred A. R. Thompson, David R. Mole, Alex von Kriegsheim, Moira K. B. Whyte, Musa M. Mhalanga, James A. Nathan, Sarah R. Walmsley

Este trabajo analiza cómo la hipoxia sistémica aguda induce una disfunción persistente en la inmunidad de los neutrófilos. La hipoxia es común en condiciones fisiológicas (como la gran altitud) y patológicas (como el síndrome de dificultad respiratoria aguda o ARDS), donde los neutrófilos impulsan la patogénesis. La disfunción persistente de los neutrófilos se observó en pacientes que se recuperaron del ARDS y en voluntarios expuestos a hipoxia por gran altitud, muestreados 3 a 4 meses después de la privación de oxígeno. Los neutrófilos de estos grupos mostraron activación anormal, contenido y liberación defectuosa de gránulos, y fagocitosis bacteriana deteriorada. Los pacientes que sobrevivieron al ARDS mostraron una mayor susceptibilidad a infecciones secundarias. Esta disfunción se asocia con una pérdida consistente de la marca epigenética H3K4me3 (trimetilación de histona 3 en el 4º residuo de lisina) en genes cruciales para la función efectora de los neutrófilos. La hipoxemia sola es suficiente para causar esta reprogramación a largo plazo. Utilizando modelos murinos, se descubrió que la reducción de H3K4me3 se origina en las poblaciones progenitoras de neutrófilos comprometidas (proNeu y preNeu) en la médula ósea, y no en los progenitores granulocito monocíticos (GMP). La hipoxia induce el cizallamiento N-terminal (clipping) de la histona H3 en el subconjunto preNeu. Este cizallamiento irreversible elimina la porción de la cola de la histona donde reside el residuo de lisina requerido para la trimetilación. La pérdida de H3K4me3 se mantiene y se transmite a los neutrófilos diferenciados debido a la capacidad mitótica de los precursores. La hipoxia sistémica inicia una reprogramación sostenida y desadaptativa de la inmunidad de los neutrófilos, lo que compromete la defensa antimicrobiana posterior. En ratones, esto empeoró los resultados de la infección, específicamente después del desafío con Staphylococcus aureus. Sin embargo, la administración de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG), un agente de entrenamiento inmunológico innato, restauró parcialmente los niveles de H3K4me3 en los neutrófilos circulantes y rescató las respuestas antimicrobianas defectuosas en ratones hipóxicos. Estos hallazgos sugieren que la hipoxia aguda activa un programa regulatorio que, si bien puede ayudar a la supervivencia del huésped a corto plazo al limitar el daño tisular, conduce a un estado desadaptativo sostenido que compromete la defensa antimicrobiana posterior. El estudio subraya la necesidad de identificar agentes capaces de reprogramar la función de los neutrófilos y destaca una capacidad selectiva dentro de las poblaciones progenitoras de la médula ósea para someterse a una reprogramación epigenética a largo plazo.

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