El envejecimiento tiene un impacto perjudicial en la sustancia blanca, lo que resulta en una reducción del volumen, una integridad estructural comprometida de los axones mielinizados y un aumento de las hiperintensidades de la sustancia blanca. Estos cambios están estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo y las discapacidades neurológicas. El deterioro de la mielina y su menor capacidad de regeneración a medida que envejecemos contribuyen aún más a la progresión de los trastornos neurodegenerativos. Comprender estos cambios es crucial para diseñar estrategias efectivas de prevención de enfermedades. Aquí, analizaremos las alteraciones estructurales de la sustancia blanca que ocurren con el envejecimiento y examinaremos los mecanismos celulares y moleculares que impulsan estas transformaciones relacionadas con el envejecimiento. Destacamos cómo la alteración progresiva de la sustancia blanca puede iniciar un ciclo autoperpetuante de inflamación y daño neuronal.