Constitutive activity of the sweet taste receptor: Heavy water sweetness and beyond

Investigadores: Annalisa Pastore, Piero Andrea Temussi.

El receptor del sabor dulce es único; es el único receptor que desencadena esta sensación de gusto y se caracteriza funcionalmente como un heterodímero T1R2–T1R3. Este receptor pertenece a la Clase C de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Este trabajo propone una explicación estructural para la reciente observación que confirma que el agua pesada (D2O), que contiene el isótopo no radiactivo deuterio, posee un sabor ligeramente dulce, a diferencia del agua común (H2O) que es insípida. La explicación propuesta para el sabor del agua pesada se basa en el concepto de "actividad constitutiva del receptor", una noción bien aceptada en farmacología pero a menudo ignorada en referencia a los receptores del gusto. Actividad Constitutiva: Los receptores, incluidos los GPCRs, existen en un equilibrio dinámico entre conformaciones activas e inactivas, incluso en ausencia de ligando. Las formas activas, ya sea con ligando o libres de ligando, son más compactas que las formas inactivas/de reposo. El sabor dulce del agua pesada no se debe a una interacción convencional ligando-receptor. Se propone que el D2O desplaza sutilmente el equilibrio del receptor hacia su conformación activa, compacta y libre de ligando, induciendo así el sabor dulce. El concepto de actividad constitutiva también apoya la explicación de otro fenómeno inusual: la extraordinaria potencia de las proteínas dulces (como la brazzeína, la taumatina y la monelina), que pueden ser hasta cinco órdenes de magnitud más dulces que la sacarosa. Debido a su gran tamaño, estas macromoléculas parecen incompatibles con los sitios de unión de moléculas pequeñas del receptor. El "modelo de cuña" postula que las proteínas dulces no se unen al sitio ortostérico tradicional, sino a un sitio externo del receptor. Al unirse, actúan como estabilizadores conformacionales, desplazando el equilibrio entre los estados inactivo y activo a favor de la conformación activa, libre de ligando. El estudio concluye que el receptor dulce no es un interruptor pasivo que espera ligando, sino que existe como un equilibrio dinámico de estados capaz de activarse sutilmente sin ligando tradicional. Abrazar el concepto de actividad constitutiva del receptor es fundamental para comprender estos inusuales fenómenos del gusto, desde las proteínas tropicales hasta la sutil dulzura del agua pesada

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