Hypothalamic ceramide metabolism in obesity and dysregulation of glucose homeostasis

Investigadores: Hervé Le Stunff, Paloma Brasilio Villalta, Christophe Magnan

El sistema nervioso central (SNC) y, en particular, el hipotálamo, son reguladores clave del equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa. El hipotálamo integra continuamente señales periféricas como hormonas y nutrientes para mantener el equilibrio metabólico a través de circuitos neuronales y gliales. Las ceramidas han emergido como moléculas de señalización cruciales que vinculan la detección de ácidos grasos (FA) con el control hipotalámico de la alimentación, el gasto energético y la regulación de la glucosa. La investigación reciente indica que la producción hipotalámica de ceramidas de novo es un mecanismo clave para la detección de FA circulantes por parte de neuronas y astrocitos (aumenta con los mismos). La síntesis de ceramidas está implicada en el control del apetito, mediado por hormonas como la leptina (supresora del apetito) y la grelina (estimulante del apetito). Cuando la vía AMPK es inhibida por la leptina, aumentan los niveles de malonil-CoA. Aunque esto inhibe la CPT-1a (oxidación de FA mitocondrial), se ha demostrado que la CPT-1c puede modular la producción de ceramidas para mediar la supresión del apetito inducida por la leptina. Cuando la vía AMPK es activada por la grelina, los niveles de malonil-CoA disminuyen, lo que favorece la entrada de FA a través de CPT-1c en el RE y su metabolismo en ceramidas por la vía de novo. Las ceramidas resultantes pueden estimular la expresión de neuropéptidos orexigénicos (AgRP y NPY), aumentando el apetito. La inhibición de la SPT mediante miriocina puede neutralizar los efectos opuestos de leptina y grelina sobre estos neuropéptidos. La disregulación de la síntesis de ceramidas en el hipotálamo contribuye significativamente a la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D). El aumento de ceramidas induce estrés del Retículo Endoplasmático (ER) e inflamación en el hipotálamo, lo que está asociado con la resistencia a la leptina y a la insulina. La inhibición directa de la producción de ceramidas en el cerebro (utilizando un inhibidor de SPT como miriocina) mejoró la tolerancia a la glucosa y restauró la función de las células β del páncreas en ratas obesas. Además, fármacos como el telmisartán previenen la acumulación de ceramidas en el hipotálamo y tienen efectos anti-obesidad.

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