T cell cholesterol transport links intestinal immune responses to dietary lipid absorption

Investigadores: Yajing Gao, John P. Kennelly, Xu Xiao, Emily Whang, Alessandra Ferrari, Alexander H. Bedard, Julia J. Mack, Alexander Nguyen, Sonal Srikanth, Thomas Weston, Lauren F. Uchiyama, Whitaker Cohn, Danielle H. Cho, Min Sub Lee, Julian Whitelegge, Yousang Gwack, Stephen G. Young, Steven J. Bensinger, Peter Tontonoz

El estudio identifica el transporte de colesterol en las células T como un vínculo crucial entre las respuestas inmunitarias intestinales y la absorción de lípidos dietéticos, delineando cómo la homeostasis de la membrana de las células inmunitarias afecta la fisiología sistémica. El colesterol es un componente lipídico indispensable de la MP mamífera. Este trabajo se centró en Aster-A, un transportador de lípidos no vesicular que transfiere colesterol desde la membrana plasmática (MP) al retículo endoplasmático (RE). Aster-A se expresa abundantemente en órganos linfoides y, específicamente, se encuentra altamente expresado en el linaje de células T helper 17 (TH17). Este transportador es esencial para mantener los niveles apropiados de colesterol accesible en la MP de las células T H17. La activación del receptor de células T (TCR) induce un remodelado de la MP que aumenta temporalmente el pool de colesterol accesible. Aster-A es reclutado por este exceso de colesterol para extraerlo y transferirlo al RE, actuando como un regulador rápido y "bajo demanda" de la homeostasis de la membrana inmune. las células TH17 deficientes en Aster-A exhiben una señalización del TCR y una producción de citocinas efectoras (IL-17 e IL-22) elevadas y también aumenta el flujo de Ca 2+dependiente del TCR. El estudio demostró que la pérdida de Aster-A en las células T tenía un impacto directo en el metabolismo sistémico. La deleción específica de Aster-A en las células T de ratones (AΔCD4) redujo la absorción de ácidos grasos en el intestino delgado. La hiperactivación del TCR en las células T sin Aster-A promueve un perfil de expresión génica asociado a las células T H17 intestinales residentes, caracterizado por niveles elevados de interleucina-22 (IL-22). El IL-22 actúa como una molécula señalizadora entre las células T y los enterocitos. En general, los microbios intestinales estimulan la producción de IL-22 por parte de las células inmunitarias. La administración aguda de IL-22 en ratones fue suficiente para suprimir la captación intestinal de ácidos grasos. El estudio propone que el remodelado de lípidos de la membrana promovido por Aster-A sirve para controlar la reactividad de las células T tisulares, lo que permite la adaptación al microambiente. La acumulación de colesterol en la MP de las células T puede conducir a una función efectora aberrante de las células TH17 intestinales, lo que modula la comunicación inmune-epitelial y afecta el metabolismo de nutrientes intestinal y sistémico. Estos hallazgos destacan una "alianza tripartita" de microbios intestinales, células inmunes (mediadas por Aster-A y la producción de IL-22) y enterocitos que controlan la absorción de grasas dietéticas. Incluye el comentario "A tripartite alliance for dietary fat absorption" de Ralph Burkhardt y Josef Ecker, adjunto al final del trabajo.

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